Nouveau cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de l'ostéoporose

ParisL'ostéoporose rend les os fragiles et sujets aux fractures. Chaque année, elle provoque 8,9 millions de fractures, soit une toutes les trois secondes. Les personnes âgées sont les plus touchées et nécessitent souvent un traitement à long terme. Avec le vieillissement de la population, le besoin de bons traitements contre l'ostéoporose augmente.

Le tériparatide, dérivé de l'hormone parathyroïdienne (PTH), aide à renforcer les os en stimulant la croissance des ostéoblastes, les cellules responsables de la formation osseuse. Cependant, il entraîne également une perte osseuse en transformant les macrophages en ostéoclastes, des cellules qui dégradent l'os. Cet effet double peut diminuer l'efficacité du traitement. Les scientifiques ne comprennent pas entièrement le fonctionnement de ce processus au niveau moléculaire.

Le Professeur Tadayoshi Hayata et Mademoiselle Chisato Sampei de l'Université des Sciences de Tokyo ont examiné les cibles médicamenteuses liées à la signalisation PTH dans les cellules osseuses. Ils ont publié leurs résultats le 20 mai 2024 dans la revue Journal of Cellular Physiology.

Les chercheurs ont administré de la teriparatide à des cellules osseuses de souris ainsi qu'à des souris vivantes. Ensuite, ils ont examiné les modifications de l'activité des gènes dans les cellules à l'aide de séquençage de l'ARN. Leurs résultats comprenaient :

• Nombreux gènes surexprimés
• Un nouveau gène induit par la PTH appelé Gprc5a
• Gprc5a code un récepteur orphelin couplé aux protéines G

On pensait autrefois que Gprc5a pourrait être une cible thérapeutique potentielle, mais son rôle dans le développement des ostéoblastes restait mal compris. Il est établi que la PTH active les voies cAMP et PKC. Les chercheurs ont découvert que l'activation des voies cAMP et PKC augmentait également les niveaux de Gprc5a, mais dans une moindre mesure par rapport à la PTH. Cela suggère que d'autres voies moléculaires pourraient être impliquées.

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Lorsqu'on a bloqué la transcription, l'augmentation de Gprc5a s'est arrêtée. En revanche, le blocage de la synthèse des protéines n'a eu aucun effet. Cela démontre que Gprc5a est transcrit tôt lors de la signalisation par la PTH.

Ils ont ensuite examiné comment la réduction des niveaux de Gprc5a influençait les ostéoblastes. L'induction par PTH n'a pas modifié la croissance cellulaire, mais la suppression de Gprc5a a augmenté l'expression des gènes et des marqueurs liés au cycle cellulaire et à la différenciation des ostéoblastes. Ainsi, Gprc5a semble freiner ces processus.

Les chercheurs ont étudié le rôle de Gprc5a dans la formation osseuse déclenchée par la PTH. Ils ont découvert que Gprc5a interagit avec une protéine nommée ALK3, qui fait partie de la voie de signalisation des protéines morphogénétiques osseuses (BMP). Lorsqu'ils ont augmenté la quantité de Gprc5a, cela a réduit la signalisation BMP via ALK3.

Gprc5a est un gène influencé par la PTH qui diminue la croissance et le développement des cellules osseuses. Il agit en bloquant partiellement le signalement BMP. Gprc5a pourrait représenter une nouvelle option potentielle pour le traitement de l'ostéoporose.

Le professeur Hayata estime que l'inhibition de Gprc5a pourrait augmenter l'efficacité du tériparatide chez les patients qui ne répondent pas au traitement habituel. Ces recherches pourraient améliorer la qualité de vie des personnes atteintes d'ostéoporose.