Un nuovo bersaglio farmacologico per il trattamento dell'osteoporosi: scoperta di Gprc5a

RomeL'osteoporosi rende le ossa fragili e suscettibili alle fratture. Ogni anno provoca 8,9 milioni di fratture, ovvero una ogni tre secondi. Gli anziani sono i più colpiti e spesso necessitano di cure a lungo termine. Con l'invecchiamento della popolazione, aumenta la necessità di efficaci trattamenti per l'osteoporosi.

Teriparatide, derivato dall'ormone paratiroideo (PTH), aiuta a costruire l'osso promuovendo la crescita degli osteoblasti, le cellule che formano l'osso. Tuttavia, provoca anche una perdita ossea trasformando i macrofagi in osteoclasti, le cellule che degradano l'osso. Questo effetto duplice potrebbe ridurre l'efficacia del trattamento. Gli scienziati non comprendono ancora pienamente come funziona questo processo a livello molecolare.

Il Professor Tadayoshi Hayata e la signora Chisato Sampei dell'Università di Scienze di Tokyo hanno investigato su come identificare bersagli farmacologici legati alla segnalazione del PTH nelle cellule ossee. Hanno condiviso i loro risultati il 20 maggio 2024, nella rivista Journal of Cellular Physiology.

I ricercatori hanno trattato le cellule ossee di topo e i topi vivi con il teriparatide. Successivamente, hanno analizzato le variazioni nell'attività genica delle cellule utilizzando il sequenziamento dell'RNA. I loro risultati includevano:

• Diversi geni espressi in modo incrementato
• Un nuovo gene indotto dal PTH chiamato Gprc5a
• Gprc5a codifica per un recettore orfano accoppiato a proteine G

Gprc5a era in passato considerato un target terapeutico promettente, ma il suo ruolo nello sviluppo degli osteoblasti non era ben compreso. È noto che il PTH attiva le vie del cAMP e del PKC. I ricercatori hanno scoperto che l'attivazione di cAMP e PKC incrementa anche i livelli di Gprc5a, sebbene non tanto quanto fa il PTH. Questo suggerisce che potrebbero essere coinvolte altre vie molecolari.

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Quando la trascrizione è stata interrotta, l'aumento di Gprc5a si è fermato. Tuttavia, l'inibizione della sintesi proteica non ha avuto alcun effetto su di esso. Questo indica che Gprc5a viene trascritto nelle prime fasi della segnalazione PTH.

Hanno quindi esaminato come la riduzione dei livelli di Gprc5a influenzasse gli osteoblasti. L'induzione di PTH non ha modificato la crescita cellulare, ma la riduzione di Gprc5a ha aumentato l'espressione dei geni e dei marcatori per il ciclo cellulare e la differenziazione degli osteoblasti. Pertanto, Gprc5a sembra frenare questi processi.

I ricercatori hanno esaminato il funzionamento del Gprc5a nella formazione ossea indotta dal PTH. Hanno scoperto che Gprc5a interagisce con una proteina chiamata ALK3, che fa parte del percorso di segnalazione della proteina morfogenetica ossea (BMP). Quando hanno aumentato la quantità di Gprc5a, si è verificata una riduzione della segnalazione BMP attraverso ALK3.

Gprc5a è un gene influenzato dal PTH che riduce la crescita e lo sviluppo delle cellule ossee. Questo avviene in parte bloccando la segnalazione del BMP. Gprc5a potrebbe rappresentare una potenziale nuova opzione di trattamento per l'osteoporosi.

Il professor Hayata ritiene che bloccare Gprc5a potrebbe rendere teriparatide più efficace per i pazienti che non rispondono al trattamento abituale. Questa ricerca potrebbe migliorare la qualità della vita delle persone con osteoporosi.