骨粗鬆症治療薬の新しい標的として期待されるGprc5aに関する研究

Tokyo骨粗しょう症は骨を脆くし、骨折しやすくなります。毎年、890万件もの骨折が発生し、これは3秒に1件の割合です。特に高齢者が大きな影響を受け、しばしば長期的な治療が必要となります。人口の高齢化が進むにつれ、効果的な骨粗しょう症の治療法のニーズが増しています。

テリパラチドは、副甲状腺ホルモン（PTH）を基に作られ、骨形成を担う骨芽細胞の増殖を促進することで、骨を強化します。しかし、同時にマクロファージを破骨細胞に変化させ、骨を分解する作用もあります。この二重の効果が、治療効果を制限している可能性があります。このプロセスが分子レベルでどのように機能しているかは、科学者たちにとって完全には理解されていません。

東京理科大学の早田忠義教授と三瓶千聡さんは、骨細胞におけるPTHシグナル伝達に関連する薬物標的の探索に関する研究を行いました。彼らの研究成果は、2024年5月20日に『Journal of Cellular Physiology』で発表されました。

研究者たちはマウスの骨細胞および生きたマウスに対してテリパラチドを投与しました。その後、RNAシーケンシングを用いてこれらの細胞内の遺伝子活動の変化を分析しました。得られた結果には以下のものが含まれています。

• いくつかの遺伝子が上方制御されています
• PTHにより誘導される新しい遺伝子であるGprc5a
• Gprc5aは孤立型のGタンパク質共役型受容体をコードします

かつてGprc5aは治療のための有望な標的と考えられていましたが、オステオブラストの発生におけるその役割は十分に理解されていませんでした。PTHはcAMPとPKCの経路を開始することが知られています。研究者たちは、cAMPとPKCを活性化することでGprc5aのレベルも増加することを発見しましたが、その増加はPTHの影響ほど顕著ではありませんでした。これは他の分子経路が関与している可能性を示しています。

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転写が阻害されたとき、Gprc5aの増加は止まりました。しかし、タンパク質合成を阻害しても影響はありませんでした。このことから、Gprc5aはPTHシグナル伝達が起こると早期に転写されることが示されています。

Gprc5aのレベルを低下させたときの骨芽細胞への影響を調べた結果、PTH誘導では細胞の増殖に変化は見られませんでしたが、Gprc5aをノックダウンすると細胞周期と骨芽細胞の分化に関する遺伝子やマーカーが増加しました。このことから、Gprc5aはこれらのプロセスを抑制しているようです。

研究者たちは、PTHによる骨形成におけるGprc5aの役割を調査しました。彼らは、Gprc5aがBMPシグナル伝達経路の一部であるALK3というタンパク質と相互作用することを発見しました。Gprc5aの量を増やすと、ALK3を通じたBMPシグナル伝達が減少しました。

Gprc5aはPTHに影響される遺伝子で、骨細胞の成長と発達を抑制します。この遺伝子はBMPシグナル伝達を部分的に遮断することでその効果を発揮します。Gprc5aは骨粗鬆症の新しい治療法として期待される可能性があります。

ハヤタ教授は、通常の治療で改善しない患者に対して、Gprc5aを遮断することでテリパラチドの効果を高めることができると考えています。この研究は、骨粗しょう症に苦しむ人々の生活を向上させる可能性があります。