Veelbelovende therapeutische doelwit voor de behandeling van osteoporose ontdekt door Tokyo University of Science-onderzoekers

AmsterdamOsteoporose verzwakt de botten en maakt ze breekbaar. Elk jaar veroorzaakt het 8,9 miljoen botbreuken, wat neerkomt op één breuk elke drie seconden. Vooral oudere volwassenen worden getroffen en hebben vaak langdurige behandeling nodig. Naarmate meer mensen ouder worden, neemt de vraag naar effectieve behandelingen tegen osteoporose toe.

Teriparatide, dat is afgeleid van parathyroïdhormoon (PTH), stimuleert de aanmaak van bot doordat het osteoblasten, de cellen die bot vormen, laat groeien. Echter, het veroorzaakt ook botafbraak door macrofagen om te zetten in osteoclasten, de cellen die bot afbreken. Deze dubbele werking kan de effectiviteit van de behandeling verminderen. Wetenschappers begrijpen nog niet volledig hoe dit proces op moleculair niveau verloopt.

Professor Tadayoshi Hayata en mevrouw Chisato Sampei van de Tokyo University of Science onderzochten hoe men doelwitten voor medicijnen kan vinden die gerelateerd zijn aan de PTH-signalisering in botcellen. Op 20 mei 2024 deelden zij hun bevindingen in het Journal of Cellular Physiology.

De onderzoekers behandelden muiscellen en levende muizen met teriparatide. Vervolgens analyseerden ze de veranderingen in de genactiviteit in de cellen met behulp van RNA-sequencing. Hun resultaten omvatten:

• Verscheidene genen met verhoogde expressie
• Een nieuw door PTH geïnduceerd gen genaamd Gprc5a
• Gprc5a codeert voor een weesreceptor gekoppeld aan G-eiwitten

Gprc5a werd ooit gezien als een potentieel doelwit voor therapie, maar de rol ervan bij de ontwikkeling van osteoblasten was nog onduidelijk. Het is bekend dat PTH de cAMP- en PKC-paden activeert. De onderzoekers ontdekten dat het activeren van cAMP en PKC ook leidde tot een toename van Gprc5a-niveaus, hoewel niet zo sterk als bij PTH. Dit suggereert dat er mogelijk andere moleculaire paden betrokken zijn.

Lees ook:

Vandaag · 01:15

Antineutrino-detectie: revolutie in nucleaire bewakingstechnologie

Toen transcriptie werd geblokkeerd, stopte de toename van Gprc5a. Blokkering van eiwitsynthese had echter geen effect. Dit geeft aan dat Gprc5a vroeg wordt getranscribeerd wanneer PTH-signaaltransductie plaatsvindt.

Ze onderzochten vervolgens hoe het verlagen van Gprc5a-niveaus invloed had op osteoblasten. De inductie van PTH veranderde de celgroei niet, maar het verminderen van Gprc5a verhoogde de genen en markers voor de celcyclus en osteoblastdifferentiatie. Daarom lijkt Gprc5a deze processen te remmen.

De onderzoekers bestudeerden hoe Gprc5a betrokken is bij botvorming die door PTH wordt getriggerd. Ze ontdekten dat Gprc5a interageert met een eiwit genaamd ALK3, dat deel uitmaakt van de signaalroute van het botmorfogenetisch eiwit (BMP). Toen ze de hoeveelheid Gprc5a verhoogden, verminderde dit de BMP-signaaltransductie via ALK3.

Gprc5a is een gen dat door PTH wordt beïnvloed en de groei en ontwikkeling van botcellen vermindert. Het doet dit door deels de BMP-signaleringsroute te blokkeren. Gprc5a zou een mogelijke nieuwe behandelingsoptie voor osteoporose kunnen zijn.

Professor Hayata denkt dat het blokkeren van Gprc5a ervoor zou kunnen zorgen dat teriparatide beter werkt voor patiënten die niet reageren op de gebruikelijke behandeling. Dit onderzoek zou kunnen leiden tot een betere kwaliteit van leven voor mensen met osteoporose.