골다공증 치료를 위한 새로운 약물 표적으로 지프크5a 발견

Seoul골다공증은 뼈를 약하게 하고 쉽게 부러지게 합니다. 매년 890만 건의 골절이 발생하며, 이는 3초마다 한 번씩 일어납니다. 주로 노인들이 영향받으며 장기적인 치료가 필요합니다. 노령화가 진행됨에 따라 효과적인 골다공증 치료에 대한 필요성이 커지고 있습니다.

테리파라타이드는 부갑상선 호르몬(PTH)에서 만들어지며, 뼈를 형성하는 세포인 조골세포의 성장을 촉진하여 뼈를 강화하는 데 도움을 줍니다. 그러나 동시에 대식세포를 파골세포로 전환시켜 뼈를 분해하는 효과도 있습니다. 이로 인해 치료의 효과가 저하될 수 있습니다. 과학자들은 이 과정이 분자적 수준에서 어떻게 일어나는지 완전히 이해하지 못하고 있습니다.

도쿄 과학 대학의 하야타 타다요시 교수와 삼페이 치사토 연구원은 뼈 세포에서의 PTH 신호 전달에 관련된 약물 표적을 찾는 방법을 연구했습니다. 이들은 2024년 5월 20일, Journal of Cellular Physiology에 연구 결과를 발표했습니다.

연구자들은 쥐의 골세포 및 살아있는 쥐들에게 테리파라타이드를 처리하고, RNA 시퀀싱을 이용하여 세포에서 유전자 활동의 변화를 분석했습니다. 그들의 결과는 다음과 같습니다.

• 다수의 발현이 증가된 유전자들
• 새롭게 발견된 PTH에 의해 유도된 유전자 Gprc5a
• Gprc5a는 고아 G 단백질 연결 수용체를 암호화한다

Gprc5a는 치료의 타겟으로 유망하다고 여겨졌지만, 골아세포 발달에서의 역할은 잘 이해되지 않았습니다. PTH는 cAMP와 PKC 경로를 활성화시키는 것으로 알려져 있습니다. 연구자들은 cAMP와 PKC를 활성화시키는 것이 Gprc5a 수준을 증가시킨다는 것을 발견했지만, PTH만큼의 효과는 없었습니다. 이는 다른 분자 경로가 관여할 가능성이 있음을 시사합니다.

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전사가 차단되었을 때 Gprc5a의 증가는 멈췄습니다. 그러나 단백질 합성을 차단해도 영향을 받지 않았습니다. 이는 PTH 신호가 일어날 때 Gprc5a가 초기 단계에서 전사됨을 나타냅니다.

그들은 그 다음으로 Gprc5a 수준을 낮추는 것이 조골세포에 미치는 영향을 살펴보았다. PTH 유도는 세포 성장을 변화시키지 않았지만, Gprc5a를 억제하면 세포 주기와 조골세포 분화에 관련된 유전자와 마커가 증가하였다. 따라서 Gprc5a는 이러한 과정들을 억제하는 역할을 하는 것으로 보인다.

연구진은 Gprc5a가 PTH에 의해 유도되는 골 형성에서 어떻게 작용하는지를 조사했습니다. 그들은 Gprc5a가 ALK3라는 단백질과 상호작용한다는 것을 발견했는데, ALK3는 골형성단백질(BMP) 신호 전달 경로의 일부분입니다. Gprc5a의 양을 증가시켰을 때, ALK3를 통한 BMP 신호가 감소했습니다.

Gprc5a는 PTH에 의해 영향을 받는 유전자로, 뼈 세포의 성장과 발달을 저하시킵니다. 이는 부분적으로 BMP 신호를 차단함으로써 이루어집니다. Gprc5a는 골다공증의 새로운 치료 옵션이 될 가능성이 있습니다.

하야타 교수는 Gprc5a를 차단하면 흔한 치료법으로 호전되지 않는 환자들에게 테리파라타이드의 효과를 높일 수 있을 것이라고 생각합니다. 이 연구는 골다공증 환자들의 삶을 개선하는 데 기여할 수 있습니다.