Nuovo metodo: sintesi di azetidine farmaceutiche con luce visibile e fotocatalizzatori

RomeI chimici dell'Università del Michigan hanno sviluppato un metodo per sintetizzare azetidine, una classe promettente di composti farmaceutici, utilizzando la luce visibile. Questi azetidine sono più stabili rispetto agli eterocicli azotati a cinque e sei membri comunemente usati nei farmaci, che tendono a degradarsi dopo l'ingestione. La nuova tecnica si basa su una reazione di cicloaddizione [2+2] che sfrutta la luce visibile e un fotocatalizzatore per creare azetidine monocicliche.

Lo studio mette in luce diverse scoperte significative.

• È stata utilizzata la luce visibile invece di quella ultravioletta.
• Una fotocatalisi ha facilitato la reazione.
• Le azetidine monocicliche sono più stabili e facili da gestire.
• Questo metodo potrebbe rendere più efficiente la sintesi dei farmaci.

Il 60% dei farmaci contiene anelli azotati, strutture con almeno un atomo di azoto. Le forme più comuni sono anelli a cinque e sei membri, ma possono risultare instabili. Secondo il ricercatore principale Schindler, questi anelli possono degradarsi nel corpo, quindi il medicinale assunto dai pazienti potrebbe non essere lo stesso di quello che funziona nel loro organismo.

I ricercatori si stanno ora concentrando sugli azetidini, composti ad anello a quattro membri più stabili. La principale sfida è stata trovare un metodo affidabile per produrre questi anelli. I metodi tradizionali presentano limitazioni: non sono ampiamente applicabili o creano solo modelli specifici di sostituzione.

Diversi schemi di sostituzione sono fondamentali per la sintesi e lo screening di nuovi farmaci. Questo permette di testare una vasta gamma di molecole. Il team dell'Università del Michigan ha utilizzato un metodo di cicloaddizione [2+2]. Solitamente, questo metodo richiede fotoeccitazione, ovvero l'uso della luce per eccitare le molecole.

Due composti sono stati utilizzati: le immine acicliche e gli alcheni. Sono stati scelti perché possono produrre prodotti diversi a seconda delle variazioni. Tuttavia, le immine acicliche perdono energia rapidamente e non completano il processo di cicloaddizione. Tentativi precedenti con luce ultravioletta hanno funzionato, ma erano pericolosi. Questi tentativi hanno anche utilizzato immine e alcheni diversi, rendendo difficile ottenere le azetidine desiderate.

Utilizzare la luce visibile è stata una soluzione eccellente. L'elemento principale era un fotocatalizzatore che ha facilitato il raggiungimento degli intermedi di stato eccitato necessari. Questo metodo è conosciuto come reazione di aza Paternò-Büchi. Per capire il motivo del successo della reazione, il team dell'Università del Michigan ha collaborato con il laboratorio di Heather Kulik al MIT. Attraverso analisi computazionali, hanno confrontato i livelli energetici dei materiali di partenza, semplificando così la reazione.

Testare diverse combinazioni di immine e alcheni è stato fondamentale. Il laboratorio di Schindler ha dimostrato che la reazione funziona su molti tipi di questi composti. Dimostrare che il metodo è efficace su una varietà di materiali è cruciale, in quanto attesta l'utilità del processo per le aziende farmaceutiche.

Sono stati prodotti sei composti di azetidina di rilevanza biologica. Fra questi, il team ha legato un'azetidina a un derivato dell'estrogeno e ha sintetizzato analoghi della penaresidina B, tossica per le cellule tumorali. Questa è la prima sintesi completa di questo prodotto naturale utilizzando la cicloaddizione [2+2].

Il team intende utilizzare queste scoperte per creare nuove reazioni chimiche, semplificando la progettazione di reazioni future. Questo metodo potrebbe facilitare la produzione di mattoncini precedentemente difficili da ottenere, aprendo nuove prospettive per lo sviluppo di farmaci.