Nieuwe doorbraak: stabiele farmaceutische bouwstenen met zichtbaar licht en fotokatalyse

AmsterdamChemici van de Universiteit van Michigan hebben een manier ontdekt om met zichtbaar licht azetidinen te synthetiseren, een veelbelovende klasse van farmaceutische verbindingen. Deze azetidinen zijn stabieler dan de vijf- en zesledige stikstofheterocycli die vaak in medicijnen worden gebruikt en die vaak na inname afbreken. De nieuwe methode maakt gebruik van een [2+2]-cycloadditie reactie met zichtbaar licht en een fotokatalysator om monocyclische azetidinen te creëren.

Het onderzoek onthult verschillende cruciale bevindingen.

• In plaats van ultraviolet licht werd zichtbaar licht gebruikt.
• Een fotokatalysator versnelde de reactie.
• Monocyclische azetidinen zijn stabieler en eenvoudiger te hanteren.
• Deze methode kan de efficiëntie van drugsynthese verbeteren.

60% van farmaceutische geneesmiddelen bevatten stikstofringen, structuren die minstens één stikstofatoom hebben. Vijf- en zesledige ringen komen vaak voor, maar kunnen instabiel zijn. Volgens hoofdonderzoeker Schindler kunnen deze ringen in het lichaam afbreken, waardoor de medicatie die patiënten innemen misschien niet dezelfde werking heeft in hun systeem.

Onderzoekers richten zich nu op azetidines, wat stabielere vierledige ringverbindingen zijn. De grootste uitdaging bestand is een betrouwbare manier te vinden om deze ringen te produceren. Traditionele methoden kennen beperkingen: ze zijn niet breed toepasbaar of creëren alleen specifieke patronen van substitutie.

Voor de synthese en het testen van medicijnen zijn verschillende substitutiepatronen gewenst, waarmee diverse moleculen aan proefnemingen onderworpen kunnen worden. Het team van U-M maakte gebruik van een [2+2]-cycloadditie methode, die normaliter fotobelevenis, oftewel licht, vereist om moleculen te activeren.

Twee verbindingen werden gebruikt: acyclische imines en alkenen. Ze werden gekozen vanwege hun vermogen om verschillende producten te produceren bij variatie. Acyclische imines verliezen echter snel energie en voltooien het cycloadditieproces niet. Eerdere pogingen met ultraviolette straling waren effectief, maar onveilig. Die pogingen gebruikten ook andere imines en alkenen, waardoor het moeilijk was om de gewenste azetidines te verkrijgen.

Een oplossing met zichtbaar licht bleek effectief te zijn. Het belangrijkste element was een fotokatalysator, die hielp om de benodigde geëxciteerde tussenproducten te bereiken. Deze methode staat bekend als een aza Paternò-Büchi-reactie. Om te begrijpen waarom deze reactie werkte, werkte het team van U-M samen met het lab van Heather Kulik aan het MIT. Door middel van computationele analyses werden de energieniveaus van de uitgangsmaterialen op elkaar afgestemd, wat de reactie vergemakkelijkte.

Het testen van verschillende combinaties van iminen en alkenen was cruciaal. Het lab van Schindler toonde aan dat de reactie werkt op vele soorten van deze verbindingen. Aantonen dat de methode effectief is op een scala aan materialen is essentieel. Het bewijst de bruikbaarheid van het proces voor farmaceutische bedrijven.

Zes biologisch relevante azetidine verbindingen werden geproduceerd. Daarbij bevestigde het team een azetidine aan een oestrogeen derivaat en maakten ze analogen van penaresidin B, een stof die giftig is voor tumorcellen. Dit is de eerste volledige synthese van dit natuurlijke product met behulp van de [2+2]-cycloadditie.

Het team is van plan om deze inzichten te gebruiken om nieuwe chemische reacties te ontwikkelen. Deze methode kan helpen bij het ontwerpen van toekomstige reacties en kan het eenvoudiger maken om bouwstenen te produceren die eerder moeilijk te verkrijgen waren. Deze vooruitgang biedt nieuwe mogelijkheden voor de ontwikkeling van medicijnen.