Nuevo estudio: luz visible para crear compuestos farmacéuticos más estables y eficaces

MadridQuímicos de la Universidad de Michigan han descubierto una forma de usar luz visible para sintetizar azetidinas, una prometedora clase de compuestos farmacéuticos. Estas azetidinas son más estables que los heterociclos nitrogenados de cinco y seis miembros comúnmente empleados en medicamentos, que a menudo se degradan tras la ingestión. El nuevo método implica una reacción de cicloadicción [2+2] que utiliza luz visible y un fotocatalizador para crear azetidinas monocíclicas.

El estudio resalta varios hallazgos significativos.

• Se utilizó luz visible en lugar de luz ultravioleta.
• Un fotocatalizador facilitó la reacción.
• Las azetidinas monocíclicas son más estables y fáciles de manejar.
• Este método podría hacer más eficiente la síntesis de fármacos.

El 60% de los fármacos contienen anillos de nitrógeno, estructuras que incluyen al menos un átomo de este elemento. Los anillos más comunes son los de cinco y seis miembros, aunque pueden ser inestables. Según el investigador principal Schindler, estos anillos pueden descomponerse en el cuerpo, lo que significa que el medicamento que los pacientes toman podría no ser el mismo que funciona en su organismo.

Investigadores se están centrando ahora en las azetidinas, compuestos de anillo de cuatro miembros que son más estables. El principal desafío ha sido encontrar una manera fiable de producir estos anillos. Los métodos tradicionales tienen limitaciones: no son ampliamente aplicables o solo crean patrones específicos de sustitución.

Para la síntesis y evaluación de fármacos, se buscan distintos patrones de sustitución. Esto permite probar una variedad de moléculas. El equipo de la Universidad de Michigan empleó un método de cicloadición [2+2]. Este método generalmente requiere fotoexcitación o luz para activar las moléculas.

Se utilizaron dos compuestos: iminas acíclicas y alquenos. Fueron seleccionados porque pueden generar distintos productos al variar. Sin embargo, las iminas acíclicas pierden energía rápidamente y no completan el proceso de cicloadición. Intentos previos con luz ultravioleta funcionaron pero no eran seguros. Además, esos intentos emplearon diferentes iminas y alquenos, complicando la obtención de azetidinas deseadas.

Utilizar luz visible fue una excelente solución. El elemento principal fue un fotocatalizador que ayudó a alcanzar los estados intermedios excitados necesarios. Este método se conoce como la reacción de aza Paternò-Büchi. Para entender por qué funcionó esta reacción, el equipo de la U-M colaboró con el laboratorio de Heather Kulik en el MIT. Utilizaron análisis computacionales para igualar los niveles de energía de los materiales de partida, lo que facilitó la reacción.

Probar diferentes combinaciones de iminas y alquenos fue crucial. El laboratorio de Schindler demostró que la reacción funciona en muchos tipos de estos compuestos. Demostrar que el método es efectivo en una variedad de materiales es fundamental. Esto confirma la utilidad del proceso para las empresas farmacéuticas.

Se produjeron seis compuestos de azetidina de importancia biológica. Entre ellos, el equipo unió una azetidina a un derivado del estrógeno y sintetizó análogos de la penarésidina B, una sustancia tóxica para las células tumorales. Esta es la primera síntesis completa de este producto natural utilizando la cicloadicción [2+2].

El equipo tiene previsto utilizar estos conocimientos para crear nuevas reacciones químicas. Este enfoque podría facilitar el diseño de reacciones futuras y simplificar la producción de bloques de construcción que antes eran difíciles de obtener. Este avance abre nuevas oportunidades para el desarrollo de medicamentos.