Nouvelle méthode : la lumière visible au service de la synthèse des blocs pharmaceutiques

ParisDes chimistes de l'Université du Michigan ont découvert une méthode pour utiliser la lumière visible afin de synthétiser des azétidines, une classe prometteuse de composés pharmaceutiques. Ces azétidines sont réputées plus stables que les hétérocycles azotés à cinq et six membres couramment utilisés dans les médicaments, lesquels se décomposent souvent après ingestion. La nouvelle méthode repose sur une réaction de cycloaddition [2+2] qui utilise la lumière visible et un photocatalyseur pour créer des azétidines monocycliques.

L'étude met en lumière des conclusions essentielles.

Visible light was substituted by ultraviolet light. A photocatalyst sped up the reaction. Monocyclic azetidines are more stable and simpler to handle. This approach might make drug synthesis more effective.

60 % des médicaments pharmaceutiques contiennent des anneaux azotés, des structures comprenant au moins un atome d'azote. Les formes courantes sont des anneaux à cinq ou six membres, mais ceux-ci peuvent être instables. Selon le chercheur principal Schindler, ces anneaux peuvent se décomposer dans le corps, ce qui signifie que le médicament que les patients prennent pourrait ne pas être le même que celui qui agit dans leur organisme.

Les chercheurs s'orientent désormais vers les azétidines, des composés à quatre membres plus stables. Le principal défi a été de trouver un moyen fiable de produire ces anneaux. Les méthodes traditionnelles présentent des limites : elles ne sont pas largement applicables ou ne créent que des schémas spécifiques de substitution.

Pour la synthèse et le criblage de nouveaux médicaments, il est essentiel d'obtenir divers schémas de substitution. Ceux-ci permettent de tester une grande variété de molécules. L'équipe de l'Université du Michigan a employé une méthode de cycloaddition [2+2]. Habituellement, cette technique nécessite une photoexcitation, ou lumière, pour activer les molécules.

Deux composés ont été utilisés : les imines acycliques et les alcènes. Ils ont été choisis en raison de leur capacité à produire des produits différents lorsqu'ils sont variés. Cependant, les imines acycliques perdent rapidement de l'énergie et n'achèvent pas le processus de cycloaddition. Les tentatives précédentes avec la lumière ultraviolette ont fonctionné, mais elles étaient dangereuses. De plus, ces tentatives utilisaient des imines et alcènes différents, ce qui compliquait l'obtention des azétidines souhaitées.

Utilisation de la lumière visible: une solution innovante.

L'élément principal était un photocatalyseur qui a permis d'atteindre les états intermédiaires excités nécessaires. Cette méthode est connue sous le nom de réaction d'aza Paternò-Büchi. Pour comprendre pourquoi cette réaction a fonctionné, l'équipe de l'U-M a collaboré avec le laboratoire de Heather Kulik au MIT. Ils ont utilisé des analyses computationnelles pour harmoniser les niveaux d'énergie des matériaux de départ, facilitant ainsi la réaction.

Tester diverses combinaisons d'imines et d'alcènes était crucial. Le laboratoire de Schindler a démontré que cette réaction fonctionne sur de nombreux types de ces composés. Prouver l'efficacité de la méthode sur une large gamme de matériaux est essentiel, car cela atteste de son utilité pour les entreprises pharmaceutiques.

Six composés d'azétidine d'importance biologique ont été créés. Parmi eux, l'équipe a fixé une azétidine à un dérivé de l'œstrogène et a synthétisé des analogues de la pinarésidine B, toxique pour les cellules tumorales. Il s'agit de la première synthèse complète de ce produit naturel utilisant la cycloaddition [2+2].

L'équipe envisage d'utiliser ces découvertes pour développer de nouvelles réactions chimiques. Cette méthode pourrait faciliter la conception de réactions futures et simplifier la production de composants de base auparavant difficiles à obtenir. Ces avancées offrent de nouvelles opportunités pour le développement de médicaments.