Neue Methode: Herstellung stabiler Azetidine mit sichtbarem Licht für eine effizientere Arzneimittelproduktion

BerlinChemiker der Universität Michigan haben entdeckt, wie man mit sichtbarem Licht Azetidine synthetisieren kann, eine vielversprechende Klasse von pharmazeutischen Verbindungen. Diese Azetidine sind stabiler als die normalerweise in Medikamenten verwendeten fünf- und sechsgliedrigen Stickstoffheterocyclen, die oft nach der Einnahme zerfallen. Das neue Verfahren umfasst eine [2+2]-Cycloaddition, die sichtbares Licht und einen Photokatalysator verwendet, um monocyclische Azetidine zu erzeugen.

Die Studie hebt mehrere wichtige Erkenntnisse hervor.

• Statt ultraviolettem Licht wurde sichtbares Licht verwendet.
• Ein Photokatalysator unterstützte die Reaktion.
• Monocyclische Azetidine sind stabiler und einfacher zu handhaben.
• Diese Methode könnte die Effizienz der Medikamentensynthese steigern.

60 % der pharmazeutischen Medikamente enthalten Stickstoffringe, Strukturen mit mindestens einem Stickstoffatom. Häufig sind fünf- und sechsgliedrige Ringe, allerdings können sie instabil sein. Laut dem leitenden Forscher Schindler können diese Ringe im Körper zerfallen, sodass die eingenommene Medizin möglicherweise nicht derselbe Wirkstoff ist wie der, der im System des Patienten tatsächlich hilft.

Forscher konzentrieren sich nun auf Azetidine, stabilere viergliedrige Ringstrukturen. Die größte Herausforderung bestand darin, eine zuverlässige Methode zur Herstellung dieser Ringe zu finden. Herkömmliche Methoden haben ihre Grenzen: Sie sind entweder nicht vielseitig anwendbar oder erzeugen nur spezifische Substitutionsmuster.

Verschiedene Substitutionsmuster sind für die Medikamentensynthese und -prüfung wichtig, da sie die Testung einer Vielzahl von Molekülen ermöglichen. Das Team der Universität Michigan nutzte eine [2+2]-Cycloaddition. Üblicherweise erfordert diese Methode die Anregung durch Licht, um die Moleküle zu aktivieren.

Zwei Verbindungen wurden verwendet: ayklische Iminen und Alkene. Diese wurden ausgewählt, da sie unterschiedliche Produkte erzeugen können, wenn sie variiert werden. Allerdings verlieren ayklische Iminen schnell an Energie und vollziehen den Cycloadditionsprozess nicht vollständig. Frühere Versuche mit ultraviolettem Licht waren zwar erfolgreich, jedoch unsicher. Diese älteren Versuche nutzten zudem andere Iminen und Alkene, was es erschwerte, die gewünschten Azetidine zu erhalten.

Nutzung von sichtbarem Licht als Lösung

Die Verwendung von sichtbarem Licht erwies sich als effiziente Lösung. Im Mittelpunkt stand ein Photokatalysator, der die erforderlichen angeregten Zwischenzustände erzielte. Dieses Verfahren wird als Aza-Paternò-Büchi-Reaktion bezeichnet. Um herauszufinden, warum diese Reaktion funktionierte, arbeitete das Team der U-M mit Heather Kuliks Labor am MIT zusammen. Sie führten computerbasierte Analysen durch, um die Energieniveaus der Ausgangsmaterialien abzustimmen, was die Reaktion erleichterte.

Das Testen verschiedener Kombinationen von Iminen und Alkenen war entscheidend. Das Labor von Schindler zeigte, dass die Reaktion bei vielen Arten dieser Verbindungen funktioniert. Die Vielseitigkeit der Methode unter Beweis zu stellen ist von zentraler Bedeutung, da dies die Nützlichkeit des Verfahrens für Pharmaunternehmen bestätigt.

Sechs biologisch relevante Azetidinverbindungen wurden hergestellt. Darunter band das Team ein Azetidin an ein Estrogenderivat und synthetisierte Analoga von Penaresidin B, welches tumorzelltoxisch ist. Dies ist die erste vollständige Synthese dieses Naturprodukts durch die [2+2]-Cycloaddition.

Das Team plant, diese Erkenntnisse zu nutzen, um neue chemische Reaktionen zu entwickeln. Dieser Ansatz könnte die Gestaltung zukünftiger Reaktionen erleichtern und die Herstellung von bisher schwer zugänglichen Grundstoffen vereinfachen. Dieser Fortschritt eröffnet neue Möglichkeiten für die Entwicklung von Medikamenten.