Novo estudo: luz visível para sintetizar blocos de construção farmacêuticos mais estáveis

São PauloQuímicos da Universidade de Michigan descobrem método para sintetizar azetidinas usando luz visível

Químicos da Universidade de Michigan encontraram uma maneira de usar luz visível para sintetizar azetidinas, uma classe promissora de compostos farmacêuticos. As azetidinas são conhecidas por serem mais estáveis do que os heterociclos nitrogenados de cinco e seis membros comumente utilizados em medicamentos, que frequentemente se degradam após a ingestão. O novo método envolve uma reação de [2+2]-cicloadição que utiliza luz visível e um fotocatalisador para criar azetidinas monocíclicas.

O estudo revela descobertas importantes.

• Utilizou-se luz visível em vez de luz ultravioleta.
• Um fotocatalisador facilitou a reação.
• Azetidinas monocíclicas são mais estáveis e fáceis de lidar.
• Este método pode tornar a síntese de drogas mais eficiente.

60% dos medicamentos farmacêuticos possuem anéis de nitrogênio, que são estruturas com pelo menos um átomo de nitrogênio. As formas mais comuns são anéis de cinco ou seis membros, mas podem ser instáveis. Segundo o pesquisador principal Schindler, esses anéis podem se decompor no organismo, então o medicamento que os pacientes tomam pode não ser o mesmo que funciona em seu sistema.

Pesquisadores estão agora se concentrando nas azetidinas, compostos de quatro membros que são mais estáveis. O principal desafio tem sido encontrar uma maneira confiável de produzir esses anéis. Os métodos tradicionais apresentam limitações: não são amplamente aplicáveis ou apenas criam padrões específicos de substituição.

Padrões de substituição variados são almejados para a síntese e triagem de medicamentos. Estes permitem que uma diversidade de moléculas seja testada. A equipe da U-M utilizou um método de cicloadição [2+2]. Esse método normalmente requer fotoexcitação, ou seja, luz para excitar as moléculas.

Dois compostos foram utilizados: iminas acíclicas e alcenos. Eles foram escolhidos porque podem gerar produtos diversos quando alterados. No entanto, as iminas acíclicas perdem energia rapidamente e não completam o processo de cicloadição. Tentativas anteriores com luz ultravioleta funcionaram, mas não eram seguras. Além disso, essas tentativas usaram iminas e alcenos diferentes, o que dificultou a obtenção dos azetidinas desejados.

Uma solução eficaz foi utilizar luz visível. O principal elemento era um fotocatalisador que ajudou a alcançar os intermediários no estado excitado necessários. Este método é conhecido como a reação aza Paternò-Büchi. Para entender por que essa reação funcionou, a equipe da U-M colaborou com o laboratório de Heather Kulik no MIT. Utilizaram análises computacionais para igualar os níveis de energia dos materiais de partida, facilitando a reação.

Testar diferentes combinações de iminas e alcenos foi fundamental. O laboratório de Schindler demonstrou que a reação funciona em muitos tipos desses compostos. Comprovar que o método é eficaz em uma variedade de materiais é crucial. Isso confirma a utilidade do processo para empresas farmacêuticas.

Seis compostos de azetidina biologicamente relevantes foram produzidos. Entre eles, a equipe anexou uma azetidina a um derivado de estrogênio e sintetizou análogos da penaresidina B, substância tóxica para células tumorais. Essa é a primeira síntese completa desse produto natural utilizando a ciclização [2+2].

A equipe planeja utilizar essas percepções para criar novas reações químicas. Essa abordagem pode ajudar na concepção de reações futuras, facilitando a produção de blocos de construção que eram difíceis de obter anteriormente. Esse avanço abre novas oportunidades para o desenvolvimento de medicamentos.