Ny studie: användning av synligt ljus för att skapa farmaceutiska byggstenar

StockholmKemistforskare vid University of Michigan har utvecklat en metod för att använda synligt ljus för att syntetisera azetidiner, en lovande klass av läkemedelsämnen. Azetidiner är kända för att vara mer stabila än de fem- och sexsidiga kväveringar som ofta används i läkemedel och som ofta bryts ner efter intag. Den nya metoden innefattar en [2+2]-cykloadditionsreaktion som använder synligt ljus och en fotokatalysator för att skapa monocykliska azetidiner.

Studien lyfter fram flera betydande upptäckter.

• Synligt ljus användes istället för ultraviolett ljus.
• En fotokatalysator underlättade reaktionen.
• Monocykla azetidiner är mer stabila och enklare att hantera.
• Denna metod kan göra läkemedelssyntes mer effektiv.

60 % av läkemedel innehåller kväveringar, vilket är strukturer med minst en kväveatom. Vanliga former är fem- och sexledade ringar, men de kan vara instabila. Enligt forskningsledaren Schindler kan dessa ringar brytas ner i kroppen, vilket innebär att medicinen som patienterna tar kanske inte är densamma som den som fungerar i deras system.

Forskare koncentrerar sig nu på azetidiner, som är mer stabila fyrledade ringföreningar. Den största utmaningen har varit att hitta ett pålitligt sätt att framställa dessa ringar. Traditionella metoder har sina begränsningar: de är inte allmänt tillämpbara eller skapar endast specifika mönster av substitution.

Olika substitutionsmönster är önskvärda för läkemedelssyntes och screening. Dessa möjliggör testning av en rad molekyler. U-M-teamet använde en [2+2]-cykloadditionsmetod. Denna metod kräver vanligtvis fotoexcitement eller ljus för att excitera molekylerna.

Läs också:

Idag · 19:44

Mot nollutsläpp: integrerad energiplanering för framtiden

Två föreningar användes: acykliska iminer och alkener. De valdes för deras förmåga att generera olika produkter vid variation. Dock tappar acykliska iminer snabbt energi och slutför inte cykloadditionsprocessen. Tidigare försök med ultraviolett ljus fungerade men var osäkra. Dessa försök använde även andra iminer och alkener, vilket försvårade framställningen av önskade azetidiner.

Att använda synligt ljus var en bra lösning. Huvudkomponenten var en fotokatalysator som bidrog till att uppnå de nödvändiga exciterade mellanlägena. Denna metod kallas en aza Paternò-Büchi-reaktion. För att förstå varför denna reaktion fungerade, samarbetade teamet vid U-M med Heather Kuliks laboratorium vid MIT. De använde datoranalyser för att matcha energinivåerna hos utgångsmaterialen, vilket underlättade reaktionen.

Att testa olika kombinationer av iminer och alkener var avgörande. Schindlers labb demonstrerade att reaktionen fungerar på många sorters av dessa föreningar. Att visa att metoden fungerar på ett brett spektrum av material är viktigt. Det bevisar metodens användbarhet för läkemedelsföretag.

Sex biologiskt relevanta azetidinföreningar framställdes. Bland dessa fäste teamet en azetidin till en östrogenderivat och syntetiserade analoger av penaresidin B, som är giftigt för tumörceller. Detta är den första fullständiga syntesen av denna naturliga produkt med användning av [2+2]-cykloaddition.

Teamet planerar att använda dessa insikter för att skapa nya kemiska reaktioner. Detta tillvägagångssätt kan hjälpa till att utforma framtida reaktioner. Det kan underlätta framställningen av byggstenar som tidigare var svåra att få tag på. Denna utveckling ger nya möjligheter för läkemedelsutveckling.