Genregulierung durch zelluläres Fehlermanagement: alternatives Spleißen und NMD im Fokus der Forschung

BerlinForschung der Universität Chicago zeigt, dass alternatives Spleißen mehr kann, als nur verschiedene Proteine zu erzeugen. Es hilft auch, die Genaktivität zu kontrollieren, indem es zelluläre Fehler durch einen Prozess namens nonsense-vermittelte mRNA-Zerfall (NMD) korrigiert. Die Studie, geleitet von Dr. Yang Li und seinem Team, analysierte umfangreiche genetische Daten, um diesen Mechanismus besser zu verstehen.

Die Untersuchung ergab, dass:

• Zellen produzieren dreimal mehr unproduktive RNA-Transkripte als bislang angenommen.
• Etwa 15% aller RNA-Transkripte werden sofort durch NMD abgebaut.
• Dieser Prozentsatz steigt auf 50% bei Genen mit niedriger Expression.

Zellen produzieren viel RNA, zerstören aber auch einen Großteil davon. Diese Vorgehensweise ist nützlich, da sie es den Zellen ermöglicht, fehlerhafte oder überflüssige RNA schnell zu eliminieren. Das bedeutet, dass selbst wenn bei der RNA-Produktion Fehler auftreten, sie keinen Schaden anrichten, was zeigt, dass Zellen eine hohe Fehlerrate bei der Transkription bewältigen können.

Li und sein Team führten eine Studie durch und entdeckten, dass genetische Variationen, die zu ineffizientem Spleißen führen, häufig niedrigere Genexpressionsniveaus verursachen. Dies zeigt, dass alternatives Spleißen und NMD (nonsense-mediated decay) gemeinsam die Genexpression steuern. Unproduktive Transkripte spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung, welche Gene aktiv sind und wie stark sie exprimiert werden.

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Die Untersuchung ergab, dass unproduktives Spleißen eng mit schweren Krankheiten verbunden ist. Genetische Veränderungen, die mit diesen Krankheiten in Zusammenhang stehen, führten oft zu vermehrtem unproduktivem Spleißen und einer geringeren Genaktivität. Diese Entdeckung könnte die Entwicklung neuer Therapien vorantreiben. So könnten beispielsweise Medikamente entwickelt werden, die unproduktives Spleißen reduzieren, um die Genaktivität zu steigern, oder die NMD verstärken, um schädliche Gene wie jene, die Krebs verursachen, zu blockieren.

Ein derzeitiges Medikament für spinale Muskelatrophie nutzt diese Methode. Es hilft dabei, Proteine wiederherzustellen, die der Körper normalerweise nicht mehr produziert. Zukünftige Behandlungen könnten dieselbe Methode verwenden, um das Gleichgewicht von Spleißen und NMD zu korrigieren und verschiedene Krankheiten zu therapieren.

Diese Forschung revolutioniert unser Verständnis des alternativen Spleißens. Früher wurde es hauptsächlich als Methode angesehen, um verschiedene Proteinausführungen zu erzeugen und die biologische Komplexität zu erhöhen. Jetzt scheint es, dass die Hauptfunktion darin bestehen könnte, die Genexpressionsniveaus zu kontrollieren. Diese neue Erkenntnis könnte dabei helfen, Behandlungen zu entwickeln, die gezielter auf die Genexpression abzielen.