Doorbraaktherapie tegen dodelijke prionziekten: nieuwe hoop dankzij CHARM's en genetische ontdekkingen

AmsterdamSonia Vallabh en haar man, Eric Minikel, zijn onderzoekers bij het Broad Institute en bestuderen prionziekten die dodelijke hersenschade veroorzaken. Vallabh draagt een genmutatie voor fatale familiale insomnia, een type prionziekte. Ze werken hard om een behandeling te vinden.

Jonathan Weissman en zijn team bij het Whitehead Institute hebben nieuwe middelen ontwikkeld genaamd CHARMs. Deze middelen kunnen genen uitschakelen die ziektes veroorzaken, waaronder het gen voor prion-eiwitten. Hieronder een aantal belangrijke details over CHARMs:

• Epigenetische bewerking om doelgenen uit te schakelen
• Onderliggende DNA blijft onaangetast
• Blijvende genenstillegging
• Mogelijk een eenmalige behandeling

Het team van Weissman ontwikkelde een instrument genaamd CRISPRoff om genen uit te schakelen. CHARMs zijn een verbeterde versie van CRISPRoff en veiliger en effectiever voor gebruik bij mensen. In plaats van Cas9 maken CHARMs gebruik van zinkvingereiwitten (ZFP's), die kleiner zijn en minder snel een afweerreactie veroorzaken.

De tool maakt gebruik van het enzym van de cel zelf, DNMT3A, om zich te richten op het prion-proteïnegen. Deze methode vermindert toxiciteit en bespaart ruimte in het afleveringssysteem. Het team heeft CHARMs flexibel gemaakt, zodat ze gemakkelijk kunnen worden aangepast voor toekomstige verbeteringen.

Tests bij muizen toonden aan dat ZFP-gestuurde CHARMs meer dan 80% van het prion-eiwit in de hersenen kunnen verminderen. Eerdere onderzoeken suggereren dat zelfs een reductie van 21% de symptomen kan verbeteren. Deze bevindingen zijn veelbelovend voor de behandeling van prionziekten.

Een uitdaging is om de genbewerkingstool naar de hersenen te brengen. Wetenschappers van het Broad Institute, onder leiding van Benjamin Deverman, werken hieraan. Ze hebben een methode ontwikkeld om deze effectief naar de volwassen hersenen te brengen. Dit kan helpen bij de behandeling van hersenziekten zoals prionziekten.

Onderzoekers hebben CHARMs getest in cellen en dieren en ontdekten dat deze weinig giftig zijn en slechts enkele bijwerkingen hebben. Inmiddels verfijnen ze de technologie om deze veiliger en effectiever te maken voor klinische proeven. Hun doel is om CHARMs op grote schaal te produceren voor de behandeling van mensen.

De overgang van fundamenteel onderzoek naar klinische toepassing is tijdrovend. CHARMs moeten nog veel obstakels overwinnen voordat ze een praktische medische behandeling kunnen worden. Het team blijft hoopvol en werkt hard. Ze streven ernaar deze technologie snel te ontwikkelen om levens van patiënten te redden, waaronder die van Vallabh.