マイコバクテリウム属結核菌特有のタンパク質修飾を利用した新しい結核ワクチン候補の開発

Tokyo結核は依然として最も致命的な感染症の一つであり、毎年100万人以上の命を奪っています。世界の人口の約4分の1がMycobacterium tuberculosisという細菌を持っているにもかかわらず、何の症状も示さない状態です。これらの人々の大半はこの細菌によって病気になることはありません。現在のBCGワクチンは一般的に接種されていますが、その効果はあまり期待できません。ワクチンの効果が限られていることを示すように、毎年1000万以上の新しい結核の症例が報告されています。

科学者たちは、子供たちに非常に効果的なBCGワクチンに代わる新しいワクチンの開発に取り組んでいます。これまでのところ、BCGより優れたワクチンはありません。研究者たちは成人向けのブースターワクチンが有効である可能性があると考えています。彼らは、M. tuberculosisのタンパク質に注目し、それが身体の病気との戦いを助ける可能性を探っています。

主な関心点は以下の通りです。

• BCGワクチンの効果は特に成人において限られている
• ブースターワクチンの開発が現実的な選択肢となる
• 結核菌のタンパク質は防御的免疫を引き起こす可能性がある
• ワクチンの有効性を示す指標としてIFN-γの産生が挙げられる

T細胞によって生成されるIFN-γは、結核と戦うために重要です。結核患者は、無症状で細菌を保有している人々よりも多くのIFN-γを産生します。これにより、ワクチン候補を選ぶ際の問題が生じています。多くの研究では、タンパク質の立体構造や生成後の修飾に注目していません。ほとんどの候補分子は、大腸菌のような生物で生成されており、M. tuberculosisに見られる特有の変化が欠けています。

マイコバクテリア由来DNA結合タンパク質1（MDP1）は、BCGおよび結核菌において重要な役割を果たしています。MDP1は合成された後、多くの修飾を受けます。最近の研究では、結核の進行を抑制できる人々は、MDP1に対してより高いIFN-γ応答を示し、病気の人々よりも優れていることが示されています。このことは、MDP1がワクチンの有望な候補になり得ることを示唆しています。

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尾関らは、結核のブースター候補ワクチンとしてMDP1というタンパク質を試験しました。彼らはMDP1のバージョンを作成し、BCGワクチンを接種された大人の血液を使って免疫反応を引き起こすことができるかどうかを確認しました。MDP1はM.スメグマチスという増殖が早く、無害な細菌とE.コリにおいて生産されました。M.スメグマチスで生産されたMDP1（mMDP1と呼ばれる）は、生成過程で自然の結核細菌に存在するMDP1に非常に似た変化を受けました。しかし、E.コリで生産されたMDP1（eMDP1と呼ばれる）にはこうした変化が見られませんでした。

成人のBCGワクチン接種者の血液で試験したところ、mMDP1はeMDP1よりもはるかに多くのIFN-ガンマを産生しました。これは、接種された成人の免疫系が、mMDP1が変化した後でも認識できることを示しています。さらに、mMDP1は、Antigen 85 complexのような他のワクチン候補よりもIFN-ガンマ産生を引き起こす能力が優れていました。

タンパク質抗原をワクチンとして使用する際には、それが分解されるのを防ぐか、効果を高めるためにアジュバントがしばしば必要です。MDP1は、細菌のDNAと組み合わせることでマウスに防御効果を提供することが分かっています。この研究では、mMDP1とG9.1という新しいタイプのCpG-DNAを組み合わせることで、BCGでワクチン接種された成人の血液中のIFN-γの産生が大幅に増加しました。

研究によれば、翻訳後修飾を持つmMDP1をG9.1と組み合わせることで、BCGワクチンの効果低下を回復できることが示されています。この組み合わせは、追加のブースターワクチンとして機能する可能性があります。