細胞の自己修復を利用したアルツハイマー病の早期介入に新たな希望

Tokyoペンシルベニア州立大学の研究者たちは、アルツハイマー病や他の脳関連の病気を早期に治療する新たな可能性を見出しました。彼らの研究によると、細胞の修復と成長に関与する特定のタンパク質が重要であることが示されています。これらのタンパク質の糖部分を変えることで、細胞の修復が促進され、問題が是正されることが明らかになりました。この研究は7月2日にiScience誌に発表されました。

ペンシルベニア州立大学の生化学および分子生物学教授であるスコット・セレックは、研究チームを率いました。彼はアルツハイマー病の初期細胞問題に対処することの重要性を強調しています。セレックは、これらの初期変化に影響を与える薬が重要となる可能性があると考えています。

この研究の主なポイントは以下の通りです：

• 対象となっているタンパク質は、ヘパラン硫酸で修飾されたタンパク質です。
• これらのタンパク質は、細胞の成長および環境との相互作用に影響します。
• 特定のタンパク質に結合したヘパラン硫酸鎖が、シグナル伝達経路に影響を与えます。
• これらの経路は、細胞の修復を行うオートファジーというプロセスを調節します。

チームは、アルツハイマー病の特徴を持つヒト細胞株とマウスの脳細胞を研究しました。彼らは、ヘパラン硫酸によって修飾された特定のタンパク質が、神経変性疾患で乱れるプロセスを制御していることを発見しました。これらのタンパク質は細胞の表面や細胞間のスペースに存在します。

セレックは、神経変性疾患の初期段階で、細胞が自己修復に問題を抱えていることを説明しました。彼らの研究では、ヘパラン硫酸で修飾された特定のタンパク質が、この細胞修復プロセスを妨げることがわかりました。これらのタンパク質が変異して正常に機能しなかった場合、細胞が自己修復を助けるプロセスであるオートファジーが増加し、細胞の修復が改善されることが示されました。

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ヒトとマウスの細胞において、ヘパラン硫酸で修飾されたタンパク質の機能を抑制することで、神経変性疾患に関連する初期の問題が改善されました。その結果、細胞内のミトコンドリア機能が向上し、脂肪の蓄積が減少しました。研究者たちは次に、アルツハイマー病モデルとして、このタンパク質を欠陥のあるプレセニリンタンパク質を持つショウジョウバエで試験しました。このショウジョウバエは通常、細胞死や脳の損傷が見られます。

これらのハエで<強調>ヘパラン硫酸</強調>鎖の機能が低下すると、神経細胞の死が防がれ、細胞機能の問題が修正されました。人間の遺伝学に関する研究によれば、PSEN1遺伝子に変異を持つ人は、40代半ばでアルツハイマー病を発症しやすいと言われています。しかし、APOEタンパク質に稀な変異を持つ場合、病気の発症が遅れます。APOEはヘパラン硫酸と相互作用し、APOEの変化はこの相互作用を減少させます。

この研究は、アルツハイマー病に関連するPSEN1およびAPOEの最近の発見と一致しています。ヘパラン硫酸を生成する酵素を阻害することで、脳細胞の損傷を防ぐことができるかもしれません。研究によれば、ヘパラン硫酸修飾タンパク質に関与するプロセスを調整することが、新薬開発のための有望なターゲットとなる可能性があります。

研究者たちは、ヒト細胞においてヘパラン硫酸鎖を破壊した際の遺伝子活動の変化を調査しました。その結果、約70のアルツハイマー病関連遺伝子の半数以上が影響を受けることが分かり、APOEもその中に含まれていました。これは、ヘパラン硫酸が修飾されたタンパク質と遅発型アルツハイマー病との間に重要な関連性があることを示唆しています。これらのタンパク質を標的とすることで、様々な神経変性疾患に共通する細胞変化に対処できるかもしれません。

ペンシルバニア州立大学、アリゾナ大学、ジョージア大学の研究者たちがこの研究に参加しました。研究資金は国立衛生研究所とペンシルバニア州立大学エバーリー理学部から提供されました。